Mulanya Frank Lucas (Denzel Washington) hanyalah seorang supir yang pendiam dan sederhana dari seorang raja narkoba New York bernama Ellsworth �Bumpy� Johnson. Dalam diamnya, Frank belajar seluk-beluk dunia narkoba. Ketika bosnya meninggal, Frank berusaha membangun kerajaan narkobanya sendiri.
Usaha Frank berkembang pesat melebihi kesuksesan mantan bosnya. Resepnya adalah kemampuan Frank dalam meracik heroin kreasinya, �Blue Magic�, serta harga yang sangat terjangkau bagi semua kalangan. Frank dapat membandrol harga murah karena sukses memutus jalur distribusi heroin. Frank menggunakan cara fenomenal, yakni membeli langsung bahan baku dari Vietnam dan mengirimnya menggunakan pesawat tentara ke AS.
Tak hanya itu, sikap tegas dan kejam Frank untuk urusan bisnis juga turut andil bagi kesuksesan kerajaan bisnisnya. Meski kejam dalam bisnis, Frank sangat menyayangi keluarganya. Tipikal bos mafia, meski bukan orang italia. Seiring kesuksesannya, Frank memindahkan keluarganya dari Carolina Utara ke New Jersey. Kelima saudaranya juga menjadi �tangan kanan� Frank dalam menjalankan bisnisnya.
Tak hanya kesuksesan bisnis, kehidupan pribadi Frank juga meningkat. Frank kerap kali muncul di acara-acara bergengsi bahkan berhasil menikahi pemenang kontes kecantikan asal Meksiko, Eva (Lymari Nadal). Sementara itu, Detektif Richie Roberts (Russell Crowe) yang memiliki masalah bejibun dalam kehidupan pribadi namun seorang polisi yang sangat �bersih�, direkrut oleh New York Drug Enforcement Agency. Tugas utamanya adalah menelusuri peredaran narkoba di kota itu.
Dalam investigasinya, Richie mendapat kejutan, karena bandar besar peredaran heroin di New York adalah orang kulit hitam. Selama ini mafia pengendali heroin umumnya orang Italia. Richie pun membentuk tim untuk menyingkap bisnis illegal Frank Lucas.